Ngọc Điệm Thu lấy bối cảnh đầu thế kỷ 20, giữa thời loạn lạc ở Nam Hoài. Nữ sinh nghèo Diệp Bình Quân vô tình vướng vào một vụ ám sát và gặp gỡ Ngu Sưởng Hiên, ngũ thiếu gia nhà họ Ngu. Sau giai đoạn đầu đầy toan tính và nghi kỵ, cả hai dần nảy sinh tình cảm sâu đậm. Nhưng rồi hàng loạt biến cố và bi kịch đẩy Bình Quân đến bờ vực tuyệt vọng, khiến cô phải rời xa Sưởng Hiên. Trải qua nhiều năm đau khổ và dằn vặt, họ gặp lại nhau, từng bước hóa giải hiểu lầm và đối mặt với những bí mật trong quá khứ.